關于侖卡奈單抗延緩阿爾茨海默病進展的部分機制的說明
東京2025年1月7日 /美通社/ -- 由金澤大學的醫學、制藥和健康科學研究所Kenjiro Ono（小野賢二郎）教授領導的研究小組與衛材株式會社合作，利用新開發的侖卡奈單抗相關淀粉樣蛋白-β原纖維（Lec-PF）測量系統證明，與非阿爾茨海默病對照組相比，阿爾茨海默病患者從輕度認知障礙到輕度和重度癡呆的各個階段腦脊液中的Lec-PF濃度都有所升高。此外，這項研究還發現，腦脊液中 Lec-PF的濃度與反映神經變性的生物標志物有明顯的相關性。
侖卡奈單抗是一種獨特的雙重作用抗體，除了清除斑塊外，還選擇性結合淀粉樣蛋白-β原纖維（PF），是治療阿爾茨海默病（AD）引起的輕度認知障礙和輕度阿爾茨海默病（統稱為早期AD）患者的一種藥物。這項研究的結果表明，侖卡奈單抗捕獲的PF（Lec-PF）存在于阿爾茨海默病患者的腦脊液中，Lec-PF是一種劇毒的病理蛋白，會導致神經退行性變。這項研究揭示了侖卡奈單抗減緩阿爾茨海默病進展的部分機制。
基于這些發現，未來可能在侖卡奈單抗治療前后測量腦脊液中Lec PF的濃度，以評估治療效果。此外，由于腦脊液中Lec-PF的濃度與總tau和神經顆粒蛋白等神經退行性標志物密切相關，預計這些發現也可用于預測阿爾茨海默病患者的預后。
這項研究于2025年1月6日18:30（美國東部標準時間）發表在國際學術期刊《Annals of Neurology》的網絡版上。
研究背景和目的
淀粉樣蛋白級聯假說是關于AD病因的主要理論，該假說認為β淀粉樣蛋白（Aβ）在神經元外異常聚集，隨后形成tau神經原纖維纏結，對神經元造成損傷，并導致疾病發作。原纖維形態的β淀粉樣蛋白比纖維和斑塊形態更具神經毒性，后者是異常聚集Aβ的最后階段，因此認為PF可能會導致神經退行性變（參考文獻：Amin L和Harris DA.2012）。侖卡奈單抗是一種抗淀粉樣蛋白-β原纖維抗體，自2023年以來一直用于治療早期AD。然而，此前沒有關于測量人類生物樣本中PF濃度的報告，而且作為侖卡奈單抗治療靶點的PF在整個AD連續體中的分布情況尚不清楚。
在這項研究中，研究小組使用新開發的高靈敏度Lec-PF測量系統，測量了臨床前AD、AD引起的輕度認知障礙和AD癡呆受試者以及SNAP（疑似非AD病理生理學）患者和認知功能正常者的人腦脊液（CSF）中Lec-PF的濃度，并分析了Lec-PF與Aβ40、Aβ42磷的關系、 并分析了Lec-PF與Aβ40、Aβ42、磷酸化tau（p-tau）181（*9）、p-tau 217、總tau和神經粒蛋白之間的關系。
研究結果綜述
AD引起的輕度認知障礙或癡呆患者（圖1中的MCI+、AD+組）的Lec PF CSF濃度明顯高于認知功能正常的患者（圖中的YNC和AMC組）。
對腦脊液中Lec-PF的濃度與其他腦脊液標志物（Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、總tau、神經顆粒蛋白）之間進行了相關性分析。圖2顯示了Lec PF和各種CSF標志物之間的Spearman相關系數（95%置信區間）。在所有受試者中（圖2中的黑線），腦脊液中Lec PF濃度與aβ42、aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、總tau和神經顆粒蛋白呈相關性，Spearman系數為0.2或更高。值得注意的是，當僅關注Aβ陽性組時（圖2中的紅線），Lec PF與總tau和神經顆粒蛋白（Aβ級聯中Aβ下游的神經退行性標志物）表現出很強的相關性（Spearman系數為0.4或更高），這是AD的病理學改變，表明Lec PF是一種與神經退行性疾病相關的劇毒病理蛋白。
未來發展
在侖卡奈單抗治療前后測量CSF中的Lec-PF濃度可能有助于評估侖卡奈單抗治療的療效。此外，由于CSF中Lec-PF的濃度與神經退行性標志物密切相關，因此它也可能有助于預測AD患者的預后。
本研究獲得了日本醫學研究開發機構（AMED）癡呆癥研究與發展資助（資助號22dk0207053）、轉型研究資助（資助編號23H03850）和科學研究資助（批準號JP19k07965、JP22k07514）等項目的支持。
圖 1 根據臨床診斷和淀粉樣蛋白陽性/陰性分類的腦脊液侖卡奈單抗相關淀粉樣蛋白原纖維（CSF Lec-PF）濃度
圖 1 說明
方框圖中的方框表示四分位數間距，水平線表示中位數。各組縮寫： YNC（年輕正常對照組淀粉樣蛋白陰性）、AMC（年齡匹配對照組淀粉樣蛋白陰性）、CI-（認知功能受損組淀粉樣蛋白陰性）、CU+（認知功能未受損組淀粉樣蛋白陽性）、MCI+（輕度認知功能受損組淀粉樣蛋白陽性）、AD+（AD 癡呆組淀粉樣蛋白陽性）、CSF（腦脊液）。
*p < 0.05
圖 2 腦脊液標記物與腦脊液侖卡奈單抗相關淀粉樣蛋白原纖維（CSF Lec-PF）的相關性
圖2說明
黑線和紅線分別表示整個受試者組和淀粉樣蛋白陽性受試者組CSF Lec-PF與各腦脊液標記物之間斯皮爾曼相關系數的95%置信區間 (CI)。黑點和紅點表示斯皮爾曼相關系數的中值。黑線和紅線之間的巨大差異反映了Aβ 陽性或陰性狀態的顯著影響。
在這項分析中，所有受試者（黑線）的CSF Lec-PF與所有測定的生物標志物（即Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau 217、總-tau和神經顆粒蛋白）之間的相關系數均為0.2或更高，表明 CSF Lec-PF 與這些生物標志物之間存在顯著相關性。在淀粉樣蛋白陽性組（紅線）中，CSF Lec-PF與CSF total-tau的Spearman相關系數分別為0.634（CI：0.409-0.786），CSF Lec-PF與CSF neurogranin的Spearman相關系數分別為0.434（CI：0.260-0.581），表明CSF Lec-PF與這兩種生物標志物之間存在很強的相關性。另一方面，CSF Lec-PF與腦Aβ累積生物標志物CSF Aβ42和CSF Aβ42/40比值之間的相關性都相對較低。這表明，CSF Lec-PF的含量與神經退行性變的關系比大腦中Aβ的積累更為密切。
文章發表情況：
期刊名稱：Annals of Neurology
文章題目: Lecanemab-associated amyloid-β protofibril in cerebrospinal fluid correlates with
biomarkers of neurodegeneration in Alzheimer's disease (Cerebrospinal fluid (CSF) lecanemab-associated amyloid protofibril concentrations correlate well with neurodegenerative biomarkers in AD)
作者: Moeko Noguchi-Shinohara, Kazuyoshi Shuta, Hidetomo Murakami, Yukiko Mori, Junji Komatsu, Chizuru Kobayashi, Steven Hersch, Kanta Horie, Kenjiro Ono
發表日期：January 6, 2025 (US Eastern Standard Time).
DOI: 10.1002/ANA.27175
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