癌癥患者必修課——關于升白那些事
癌癥患者化療期間最怕的不良反應是什么？惡心嘔吐腹瀉？這些不良反應確實會讓患者很難受，但一般不會有致命危險。相比之下，另一類常見不良反應要危險的多，那就是骨髓抑制。
經常關注咚咚的朋友可能會注意到，在治療癌癥的臨床試驗中，骨髓抑制相關的中性粒細胞減少、淋巴細胞減少等不良反應，經常能包攬常見不良反應的頭幾名，其中又以中性粒細胞減少最為常見。這些骨髓抑制相關的不良反應，也是造成患者減少治療劑量甚至停藥的主要原因，嚴重影響患者的臨床治療和長期生存[1]。
中性粒細胞和淋巴細胞都屬于白細胞，是構成人體免疫細胞的重要組成部分，特別是中性粒細胞是應對感染的“快速反應部隊”。中性粒細胞數量減少后，會導致免疫功能下降，易引起發熱性中性粒細胞減少（FN），若不及時處理，會出現嚴重感染從而延誤治療。事實上，在上世紀70年代前后，即便已經有了抗生素，感染依然是癌癥患者需要面對的最主要的生命威脅之一[2]。可以說，當時的癌癥患者最需要的就是一種應對白細胞減少的藥物。
升白針的前世今生
上世紀60年代，美國和澳大利亞的兩組科學家在嘗試體外培養白細胞時，意外發現了一類能促進白細胞集落形成的未知因子。這些未知因子后來被命名為集落刺激因子，其中也包括升白針中的主要成分——粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。
生理條件下，G-CSF主要由內皮細胞、纖維母細胞和巨噬細胞產生，作用于造血細胞，不但能促進中性粒細胞的生成，誘導中性粒細胞成熟，還能刺激骨髓中的中性粒細胞釋放到外周血中。對于外周血中的成熟中性粒細胞，G-CSF也有增強其抗感染能力的作用。
G-CSF的發展史
G-CSF的這些特性正好適用于正在接受化療的癌癥患者，幫助患者提升中性粒細胞數量，降低感染風險。1991年2月，首種升白針，非格司亭獲FDA批準上市，使得很多化療患者得以繼續接受治療，被《財富》雜志評為當年的年度產品[3]。時至今日，G-CSF及其衍生物依然是最廣泛應用的升白藥物[4]。
隨后，為解決非格司亭半衰期短、需要每日注射的問題，第二代長效升白針即聚乙二醇化的G-CSF (PEG-rhG-CSF)——培非格司亭問世，一個化療周期只需注射一次，提高了用藥便利性，但部分患者在使用PEG-rhG-CSF后可能會出現過敏反應，療效欠佳。隨著醫藥技術的進步，科學家們又探索研發了第三代新型長效升白針——艾貝格司亭α。
升白針的臨床應用，一方面幫助癌癥患者減少了感染的發生，另一方面也讓癌癥患者能耐受更大劑量的化療，獲得更好的療效。
升白針怎么用？怎么選？
根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南（2021）》推薦[5]，升白針的應用可以分為一級預防、二級預防和治療性應用。
一級預防：指在首次接受化療時預防性使用升白針，主要針對接受高FN風險化療方案的患者，以及接受FN中危化療方案并有額外風險因素的患者。另外，如果患者需要接受根治性化療或術后輔助化療，為避免因FN減少化療藥物劑量而影響療效，也應考慮預防性應用升白針。
預防中性粒細胞減少癥發生的一級預防路徑
二級預防：指在后續化療周期中，根據既往化療后ＦＮ或劑量限制性中性粒細胞減少癥的發生情況，預防性應用G-CSF。在上一次化療中發生FN的患者，在下次化療時再次發生FN的風險高達50%～60%，而預防性使用升白針大約可降低50%再發生FN的風險，并能幫助患者從上一次化療導致的FN中康復。
預防中性粒細胞減少癥發生的二級預防路徑
通常來說，無論是一級預防還是二級預防，長效升白針都有不弱于或者優于短效升白針的療效，且應用更加方便。在一般的二周或三周化療方案中，長效升白針都更具優勢。但由于長效升白針注射時要與下一次化療間隔12天以上，在接受單周化療方案時還應使用短效升白針。
治療性應用：指的是對已經出現中性粒細胞減少的患者，使用升白針進行治療。目前，只推薦曾預防性使用短效升白針的患者和伴有感染風險的患者在發生中性粒細胞減少后使用升白針治療。由于長效升白針的作用時間較長，預防性應用長效升白針的患者一般不建議額外給予升白治療，但如果在監測中發現中性粒細胞計數<0.5×10?/L，且持續時間≥３天，考慮使用升白針進行補救治療。
另辟蹊徑的國產長效升白針
一代短效升白針作用時間短，需頻繁注射，使用不便。而二代長效升白針雖然通過聚乙二醇化延長了藥物作用時間，但引入的聚乙二醇分子會影響G-CSF和受體結合，而且容易造成過敏反應。面對這種局面，我國自主研發了第三代的新型長效升白針——艾貝格司亭α。
艾貝格司亭α去除了二代升白針常用的聚乙二醇包裹，采用Fc融合技術延長G-CSF的血漿半衰期，不影響G-CSF部分的生物活性。在體外試驗中，艾貝格司亭α表現出了比培非格司亭更強的生物活性。在大鼠模型中，艾貝格司亭α也能比培非格司亭更有效地提升中性粒細胞。
而且，不同于大部分一代、二代升白針使用的大腸桿菌表達體系，艾貝格司亭α采用了成本更高的哺乳動物細胞進行生產，產物與人體天然的G-CSF更為接近，活性更好，也進一步降低了發生過敏反應的風險。
目前，艾貝格司亭α的多項III期臨床研究已經完成，主要終點非劣效于非格司亭和培非格司亭。艾貝格司亭α也已提交了在國內和美國的上市申請，預計很快能夠為國內的患者帶來新的選擇。
參考文獻：
1. Balducci L. Myelosuppression and its consequences in elderly patients with cancer[J]. Oncology (Williston Park, NY), 2003, 17(11 Suppl 11): 27-32.
2. Bodey G P. Infections in cancer patients[J]. Cancer Treatment Reviews, 1975, 2(2): 89-128.
3. https://www.amgen.com/about/amgen-history##
4. 莫紅楠,石遠凱,孫燕.重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中應用20年回顧[J].中國新藥雜志,2013,22(17):2027-2032.
5. 秦叔逵,馬軍.中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南（2021）[J].臨床腫瘤學雜志,2021,26(07):638-648.
