計算化學(xué)頂刊封面！玻色量子聯(lián)合上海交大張健課題組發(fā)表量子計算重要成果
2023年12月13日，北京玻色量子科技有限公司（以下簡稱“玻色量子”）聯(lián)合上海交通大學(xué)在中科院分區(qū)1區(qū)、計算化學(xué)領(lǐng)域Top刊物JCTC（Journal of Chemical Theory and Computation）內(nèi)刊的封面上發(fā)表了以“Encoding Molecular Docking for Quantum Computers”（基于量子計算機實現(xiàn)的分子對接程序）為題的學(xué)術(shù)論文。
玻色量子創(chuàng)始人&CEO文凱博士，上海交通大學(xué)特聘教授、藥物化學(xué)與生物信息學(xué)中心主任張健為論文的通訊作者，這是玻色量子在“量子計算+生物制藥”領(lǐng)域取得的首要研究突破，也建立了量子計算在生物制藥領(lǐng)域?qū)嵱没闹匾锍瘫?/p>
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.3c00943
分子對接是基于配體受體識別的鎖鑰模型提出的技術(shù)方法，通過計算配體受體之間的空間互補以及能量匹配來尋找其復(fù)合物模式，其在藥物設(shè)計領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，可分為剛性對接，半柔性對接以及柔性對接。傳統(tǒng)的藥物篩選是一個十分昂貴且需要消耗大量資源，一般需要花費數(shù)十億美元，而成功率僅有10%。
近年來，隨著功能強大的分子建模工具的發(fā)展以及蛋白質(zhì)小分子復(fù)合物解析結(jié)構(gòu)的數(shù)目的增長，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計成為新藥開發(fā)中廣泛使用的路線之一。但傳統(tǒng)模型的篩選方式耗時長，并且很難求得最優(yōu)解，因此在先導(dǎo)化合物篩選中假陽性率較高，增加了藥物研發(fā)成本。
以下為本篇論文的主要內(nèi)容：
分子對接被廣泛應(yīng)用于虛擬篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化以及分子機制研究中，它通過空間采樣來確定配體分子與受體蛋白間的結(jié)合姿態(tài)以及集合自由能(ΔGbind)。分子對接是藥物發(fā)現(xiàn)的重要技術(shù)手段，分子對接過程的采樣步驟是一個經(jīng)典的NP-Hard 問題，其巨大的搜索空間和計算要求對于傳統(tǒng)計算機充滿了挑戰(zhàn)。
在該研究中，聯(lián)合研究團隊提出了網(wǎng)格點匹配（Grid Point Matching，GPM）和原子特征匹配（Feature Atom Matching,FAM）算法模型，以便可以通過相干光量子計算機求解，從而將分子對接中的采樣問題問題編碼為QUBO（二次無約束二值優(yōu)化）模型來加速采樣過程。在CASF-2016數(shù)據(jù)集上測試顯示GPM方法已經(jīng)具備和經(jīng)典的分子對接方法Glide SP相當?shù)牟蓸幽芰Γ谥暗难芯恐凶C實，相干光量子計算機的求解速度比傳統(tǒng)計算機快1000倍，因此，該研究提出的算法模型可顯著提升未來藥物虛擬篩選效率和準確率。
圖片2：（A）網(wǎng)格點匹配（GPM）和原子特征匹配（FAM）的工作流程。(B）該研究主要構(gòu)建GPM和FAM方法加速分子對接中的采樣過程。
圖3：FAM和GPM 模型表現(xiàn)和計算成本(A)三種采樣方法Glide SP、GPM、FAM在測試集中的最小RMSD(minimum RMSD, mRMSD)分布。灰色虛線表示好的采樣RMSD閾值。GPM代表“網(wǎng)格點匹配”，而FAM代表“原子特征匹配”。(B)FAM與GPM 方法采樣得到的pose(紅色表示) 與晶體結(jié)構(gòu)中的pose (藍色表示)比較。
圖4：mRMSD與分子質(zhì)量(A)、量子比特數(shù)(B)和離散誤差(C)之間的相關(guān)性，左上角表示相關(guān)性系數(shù)（R2)。右下角展示了離散誤差定義，它表示所匹配的空間點和晶體結(jié)構(gòu)中的配體坐標的空間距離平均值，GPM代表“網(wǎng)格點匹配”，F(xiàn)AM代表“原子特征匹配”。
圖5：基于相干光量子計算機求解的計算成本。(A)FAM 和GPM 方法得到的問題比特數(shù)規(guī)模比較。當前最大的相干光量子計算機求解規(guī)模（~100,000量子比特數(shù)）用紅色虛線表示。GPM代表“網(wǎng)格點匹配”，F(xiàn)AM代表“原子特征匹配”。(B)配體原子數(shù)目和最后求解問題規(guī)模比特數(shù)的相關(guān)性。紅色和藍色數(shù)據(jù)點分別表示GPM和FAM方法。
具體來講，該研究提出的兩個算法FAM和GPM 將分子對接過程的采樣問題轉(zhuǎn)化為配體原子和受體結(jié)合口袋的空間格點匹配問題，通過構(gòu)建QUBO模型并在量子計算機上求得最優(yōu)解，最后將求得的解轉(zhuǎn)換為空間位置獲得pose信息。通過在測試集上的大量驗證表明，GPM 方法具有與經(jīng)典采樣方法Glide SP相當?shù)牟蓸幽芰ΑF隊下一階段將對FAM與GPM方法進行部署整合，補充打分步驟得到標準化的分子對接流程，并將其應(yīng)用于類似ZINC的十億級化合物數(shù)據(jù)庫中執(zhí)行虛擬篩選過程。
相干光量子計算機的技術(shù)特點使其可以構(gòu)建全連接圖，而其他量子計算機只能支持局部圖的連接，這大大限制了其應(yīng)用于實際場景過程。分子對接的取樣過程是一個經(jīng)典的NP-Hard問題，而近期研究表明相干光量子計算機對于求解該類問題具有巨大優(yōu)勢，該研究通過構(gòu)建FAM和GPM方法并在相干光量子計算機上進行精確求解來解決分子對接中的采樣問題。目前相干光量子計算機的最大求解規(guī)模遠遠超過了該算法模型在CASF數(shù)據(jù)集上應(yīng)用所需的比特數(shù)，同時相干光量子計算機上的采樣的運行時間僅以毫秒為單位，相較于經(jīng)典計算機至少有3個數(shù)量級的提升，因此該研究提出的算法模型具有巨大的實際應(yīng)用價值。
未來，玻色量子將攜手更多合作伙伴持續(xù)進行“量子計算+生物制藥”領(lǐng)域的深入研究技術(shù)突破和真機測試場景驗證，共同研究量子計算在藥物研發(fā)領(lǐng)域中的應(yīng)用，涵蓋虛擬篩選、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計、分子動力學(xué)模擬等場景。
關(guān)于JCTC
化學(xué)理論與計算雜志(Journal Of Chemical Theory And Computation，簡寫JCTC)創(chuàng)刊于2005年，是一本由AMER CHEMICAL SOC出版的一本化學(xué)-物理：原子、分子和化學(xué)物理學(xué)術(shù)刊物，該刊發(fā)文范圍涵蓋物理原子、分子和化學(xué)物理等領(lǐng)域，旨在及時、準確、全面地報道國內(nèi)外物理原子、分子和化學(xué)物理工作者在該領(lǐng)域的科學(xué)研究等工作中取得的經(jīng)驗、科研成果、技術(shù)革新、學(xué)術(shù)動態(tài)等。該刊已入選科學(xué)引文索引（SCI）來源期刊，屬于國際該領(lǐng)域著名期刊。
