小細胞肺癌一線治療OS創新高！貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+化療帶來新希望
引言：
提起小細胞肺癌，無論是經驗豐富的醫生、辛勤的科研人員，還是勇敢面對病魔的患者，都會不約而同地發出這樣的感嘆：“難！難上加難！”作為一種高度惡性的腫瘤，小細胞肺癌一直以來都是一個巨大的挑戰。
01 小細胞肺癌，難在哪里？
相對非小細胞癌而言，小細胞肺癌的發病率較低一些，約占肺癌的15%[1]，但這可不代表小細胞肺癌更好處理。與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌進展速度快、治療難度大、預后差，這些因素共同導致了小細胞肺癌極其難以治療的特性。
進展速度快：腫瘤細胞通過分裂的方式進行擴增，而小細胞肺癌的分裂速度尤為迅速。因此，小細胞肺癌具有較高的倍增速率、侵襲性、病情進展速度以及早期即容易出現遠處轉移的特點。據統計，三分之二的小細胞肺癌患者在確診時已處于廣泛期。
治療難度大：小細胞肺癌對初次的治療較為敏感，但容易復發耐藥，耐藥后二線治療方案選擇較少且療效有限，三四線后選擇更少，因此治療選擇相對有限。
預后差：接受傳統放化療的標準一線治療，局限期小細胞肺癌患者中位生存期僅有15-20個月，廣泛期患者僅有9-12個月[2]，這些統計數據表明，能夠達到3年生存的患者比例極低，而存活至5年的患者則更為稀少。
02 醫學不斷進步的今天，小細胞肺癌的治療有出路了嗎？
相比非小細胞肺癌，小細胞肺癌的治療進展相對緩慢，除了免疫治療外，其他治療手段在小細胞肺癌中進展較少。根據《2023 CSCO小細胞肺癌診療指南》[3]來看，目前小細胞肺癌的主要治療手段包括手術、放療、化療和免疫治療。
局限期小細胞肺癌的一線治療
1．手術
對于早期局限期患者，手術切除是一種標準治療方法。研究表明，如果腫瘤僅限于單側肺葉且患者整體狀況良好，手術切除可以讓患者的5年生存率從29.8%提高到47.6%！
2．化療和放療
對于那些無法通過手術切除的局限期患者，同步放化療被視為優先的治療方案，適用于多種情況：
·對于I至IIA期且術后存在N1或N2淋巴結轉移的患者，進行放化療是必要的，這可以顯著提升生存率并減少死亡的風險。
·若患者術后未發現淋巴結轉移（N0），則可以選擇單獨進行輔助化療。
·對于不適宜手術或不愿意手術的I至IIA期患者，首選治療方法是同步進行放化療，其次是立體定向放射治療配合后續的全身化療。
·對于超出T1-2N0階段的患者，標準治療建議為同步放化療。然而，如果患者無法耐受這種治療，可以考慮采用序貫的化放療。
廣泛期小細胞肺癌的一線治療
大部分小細胞肺癌患者確診時為廣泛期，傳統的化療雖然能夠緩解部分臨床癥狀，但癌癥卷土重來的可能性極高，因此預后一般較差，5年生存率僅為6.5%[4]。
所幸，隨著醫學的進步，以免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1單抗）為代表的免疫治療藥物為廣泛期小細胞肺癌的患者帶來了新的曙光。
研究表明，當免疫治療與化療聯用時，相較于單純的標準化療方案，患者的整體生存時間，中位無疾病進展生存期均有提升，并且疾病進展的風險也顯著降低，這也終于打破了小細胞肺癌治療領域的僵局。目前，對于廣泛期小細胞肺癌患者，免疫聯合化療是一線優先推薦的治療方案[3,5]。
通過免疫聯合化療模式，患者的生存期得到了延長，同時出現生命危險的幾率有所下降。這仿佛在堅固的痊愈大門上敲開了一道門縫，而每一款新上市的藥物，每一次新公布的研究數據都是在努力將“治愈”這扇大門推得更開，帶給患者更多的治療選擇和希望。而在過去的2023年9月的世界肺癌大會上，貝莫蘇拜單抗四藥聯合方案的出現，標志著又一次的重大突破。
03 貝莫蘇拜單抗四藥聯合方案刷新患者生存獲益！
所謂四藥聯合指的是“貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑”四藥聯合方案。
貝莫蘇拜單抗是一種新型全人源化PD-L1單抗，它通過直接作用于腫瘤細胞的表面的PD-L1受體，來阻止腫瘤細胞產生免疫逃逸的情況，重新激活免疫細胞對于腫瘤的殺傷作用。而其中全人源化的意思是抗體在結構和功能上與人體自身產生的抗體非常相似。這種設計減少了患者體內可能產生的免疫反應，比如非人類抗體的抗體生成（Human Anti-Mouse Antibodies, HAMA）反應，從而提高治療的安全性和效率[6]。
安羅替尼是小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，它能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，能夠抑制腫瘤血管生成，通過切斷腫瘤細胞的供養系統，抑制腫瘤生長。同時安羅替尼可以調節腫瘤免疫微環境，并通過聯合PD-1/PD-L1單抗促進抗腫瘤免疫反應[7]，來達到治療腫瘤的效果。
這樣的聯合方案對腫瘤實現了全方位的打擊：貝莫蘇拜單抗通過激活人體的免疫系統直接攻擊腫瘤細胞，安羅替尼通過抑制腫瘤的血管生成和調節腫瘤微環境來抑制腫瘤生長，而依托泊苷和卡鉑作為化療藥物，直接破壞腫瘤細胞的DNA，阻斷其生長和繁殖。
理論很豐滿，那現實是否骨感？ETER701研究[8]帶著刷新記錄的生存期告訴你，理論和現實一樣豐滿！
19.3個月，刷新目前主流方案的OS獲益！
OS（總生存期）可謂是評估治療有沒有效果最直觀的指標了，因為它很直白的表明了，到底能夠活多久。ETER701研究數據顯示，在四藥聯合的模式下，中位OS顯著高于對照組，為19.3月 vs 11.9月。而更加令人矚目的是，24個月的生存率幾乎翻倍，相比于對照組的24.2%，四藥聯合組達到了41.8%！
相比于既往的研究數據，截止至2024年2月，ETER701研究中四藥聯合組與對照組相比，中位OS提升了7.4個月，接近20個月！而24個月翻倍的OS率，意味著接受治療的患者中有更多的人能夠生存超過兩年，有了更多的機會活下去！
這些成果展現了貝莫蘇拜單抗四藥聯合治療在延長患者生存期方面的巨大潛力，同時表明即便是對于小細胞肺癌這類難治性疾病，我們也正在穩步向著實現長期生存的目標邁進。
目前最高的mPFS值！6.9個月！
PFS的意思是無進展生存期，意味著這段時間內腫瘤沒有出現任何進展或惡化。ETER701研究中，四藥聯合組的中位無進展生存期（mPFS）達到了6.9個月！
這一數據同樣刷新了記錄，成為小細胞肺癌治療領域中的一個里程碑。這意味著，在接受了貝莫蘇拜單抗四藥聯合治療的患者中，中位數上，腫瘤在近7個月的時間內沒有出現進展或惡化的情況！同時也意味著，患者能夠在更長的時間內享受到較高的生活質量，減少了因為腫瘤進展所需的進一步治療，從而可能降低了治療相關的不良反應和心理負擔！
此外，無論患者的具體情況如何——包括是否存在腦轉移、肝轉移，或是吸煙史，OS（總生存期）和PFS（無進展生存期）的提升在所有亞組中都表現出一致的正面效果，意味著大部分人群都能從四藥聯合的模式下得到獲益！
創新聯合，安全同行！
貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+化療的模式在取得了刷新歷史記錄的生存獲益的同時，可能也會有患者擔憂：這樣多的藥物同時使用，會不會帶來難以忍受的不良反應？是否會因為嚴重的不良反應，不得不停止治療，進而影響治療效果？
ETER701研究顯示，在安全性方面，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+化療組耐受性良好，相比化療組，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率相似，而且沒有觀察到新的不良反應的發生。這代表著多藥聯合的情況下，并沒有增加不良反應的發生風險，也表明了在四藥聯合的模式在給患者帶來顯著生存獲益的同時，展示出了穩定的治療表現，對于接受治療的患者來說是一個值得考慮的治療選擇！
寫在最后
在小細胞肺癌整體“缺醫少藥”的大環境下，免疫聯合化療的模式為小細胞肺癌的治療帶來了一線光明；伴隨著貝莫蘇拜單抗的出現，其四藥聯合方案的研究成果不僅為抗擊小細胞肺癌提供了新的武器，更憑借其歷史性的進步拓寬了患者長期生存的可能性。
因此，小細胞肺癌的治療之路雖然充滿挑戰，但隨著新藥物、新方案的不斷涌現，我們有理由保持樂觀，相信未來一定會有更多的突破和希望！
注：本文中提及的治療方法、研究成果以及“歷史最高”、“刷新歷史記錄”等相關描述均基于截至2024年4月的信息和研究數據，本文提供的信息旨在增進公眾對小細胞肺癌治療現狀的理解，不應被視為醫療建議或指導。在采取任何治療措施之前，建議讀者咨詢專業醫療人員以獲得適合個人狀況的建議。
參考文獻：
[1] Wang QY, Peng WY, Jiang ML, et al. Research progress of immunotherapy and prognostic markers in small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020;23(3):182–188
[2]徐夢圓,張俊文,蘇延軍,李西川.小細胞肺癌分子分型研究進展[J].中國肺癌志,2021,24(10):734-738.
[3]2023 CSCO小細胞肺癌診療指南
[4] Wu C, Li F, Jiao SC. Prognostic factors for survival of patients with extensive stage small cell lung cancer--a retrospective single institution analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(10):4959–4962
[5] Zhang S, Cheng Y. Immunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer: current landscape and future perspectives. Front Oncol. 2023 Apr 28;13:1142081
[6] Shepard HM, Phillips GL, D Thanos C, Feldmann M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins. Clin Med (Lond). 2017 Jun;17(3):220-232.
[7] Su Y, et al. [A Case Report of Advanced Lung Adenocarcinoma Harboring KRAS Mutation Treated with Anlotinib]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018 May 20;21(5):428-430.
[8] Cheng Y, Yang R, Chen J, et al. Benmelstobart with anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for ES-SCLC: a randomized, double-blind, phase III trial (ETER701). Presented at: 2023 World Lung Cancer Conference; September 9-12, 2023; Singapore, Republic of Singapore. OA01.03.
