依奉阿克獲批上市！肺癌患者mPFS翻倍，鉆石靶點喜迎新藥！
一、引言
我的名字叫“癌細胞”。都說“人之初，性本善”，起初我也是個善良的小家伙。后來，我逐漸叛逆，影響其他細胞，建立自己的黑暗軍隊，侵略健康組織，享受無邊的權利。這也導致我成為了眾矢之的。
這么多年來，科學家們始終致力于研發各種藥物，來消滅我。
最近，又有一款新藥——二代ALK抑制劑依奉阿克獲批上市，對我威脅重重。我又遇到克星了！
圖片說明：依奉阿克獲批報道
二、晚期肺癌患者，并非束手無策！
作為癌細胞，剛出生的時候，我和正常細胞沒什么區別。后來，在外界力量的干預下，我的生長環境悄然改變：比如常被提及的ALK融合基因，正是受到了不良生活環境、空氣污染等影響[1,2]，從而發生了ALK融合基因突變，激發了我的惡性轉變。
就這樣，歷經幾年甚至幾十年，我們這個癌細胞家族不斷壯大，具備了超強的生存力，猶如惡魔覺醒，開始對抗免疫系統，危害人體的健康。恰恰是因為我們的頑固不化，科學家們矢志不渝地研究創新武器，給我們致命一擊。
就拿ALK融合基因突變來說，起初，晚期ALK陽性肺癌患者只能選擇放化療等傳統治療手段。不過，這些傳統治療手段并未對我造成太大的威脅，因為它們無法顯著提高患者的生存率[3]。
而靶向治療時代的到來，的確讓我們感到“虎軀一震”[3]，我們癌細胞軍團也遭受了多次沖擊。
但是，面對這一挑戰，我們絲毫不慌，因為盡管靶向治療藥物為ALK基因融合陽性患者帶來較好的臨床獲益[3]，但患者們在用藥過程中仍遇到一些問題：
·一些靶向藥的不良反應大，患者身體不耐受；
·ALK基因融合陽性患者腦轉移的發生率較高[4-6]，需要入腦效果更好的藥物；
·許多患者期待更長生存期，渴望在肺癌治療之戰中贏得長久的勝利，實現“治愈”；
……
這次，中國科學家們歷經10多年的精細研發，又放了一個“大招”，亮出了二代ALK抑制劑新藥——依奉阿克（研發代號TQ-B3139）。依奉阿克于2024年6月17日經國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市[7]，無疑給我們帶來了很大的壓力！
三、晚期ALK陽性再添新藥，療效多重突破
作為難纏的癌細胞，我們在破壞肺癌患者健康的過程中的確遇到過不少克星，那為什么這次我們又再次受到了威脅呢？
從作用機制上來說，依奉阿克作為小分子ALK/c-Met抑制劑，選擇性地抑制ALK、c-Met陽性細胞的生長，成功抑制了癌細胞的增殖！看來，這個二代ALK抑制劑依奉阿克的確有兩把刷子！
再來看看最新的臨床數據：早在2023年8月，依奉阿克的重磅關鍵III期研究結果就登上了國際著名雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》，影響因子高達39.3[8]！
研究結果表明，對比一代ALK抑制劑，依奉阿克一線治療后，ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的中位無進展生存期（mPFS）長達28.71個月*（vs. 11.96個月，HR=0.42，P＜0.0001）。
*為研究者評估的中位無進展生存期
28.71個月的無進展生存期（PFS），意味著什么呢？實際上，PFS是指從隨機化開始到第一次腫瘤復發或任何原因所致死亡的時間[9]，也就是說，PFS越長，代表晚期患者疾病穩定的時間越長。這當然是一件好事，意味著晚期肺癌患者有長達2.5年的時間無需受到我們這些癌細胞的干擾，能夠有更好的精神狀態和心態回歸工作，擁抱生活！
不僅如此，依奉阿克具有較強的血腦屏障透過性，能夠直擊我們駐扎在腦部的老巢！
狡詐的我們知道大腦是人體的重要器官，所以一旦發生轉移，我們就愛往大腦跑。恰好，血腦屏障（blood brain barrier）的存在，無形之中成為了保護我們的防線，使得很多藥物無法進入腦組織發揮作用[4-6]。這也使得我們沾沾自喜。但是，依奉阿克的出現，讓我們感受到威脅。
亞組研究結果顯示，對比一代ALK抑制劑，依奉阿克一線治療后，將腦轉移患者的客觀緩解率（CNS-ORR）顯著提升至78.95%**（vs. 23.81%），緩解持續時間（CNS-DoR）顯著提升至25.82個月**（vs. 7.39個月）。
**為獨立評審委員會（IRC）評估的顱內緩解率
依奉阿克較高的客觀緩解率（ORR）和較長的緩解持續時間，意味著什么呢？實際上，ORR通常指腫瘤治療后療效達到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者比例[9]。CNS-ORR越高，代表使用藥物后腦部腫瘤縮小的患者越多。而緩解持續時間（DoR）通常指患者首次達到CR或PR到疾病進展或死亡的時間。DoR越長，代表藥物可以維持較長時間的療效。
這些證據表明，晚期ALK陽性患者經依奉阿克一線治療后，能夠較好地控制我們肆虐的勢頭，阻止我們惡意擴張的步伐，不僅延緩了疾病進展，也降低了新發腦轉移的風險！
四、長期用藥保障，讓晚期ALK陽性患者治療之路更平穩
作為癌細胞，藥物的療效是消滅我們的重要指標，除此之外，長期用藥的安全性也是關鍵。
研究表明，依奉阿克相關的不良反應大多數為1-2級，3級以上血液相關毒性僅為3%左右；此外，因不良反應而導致的停藥發生率為4.58%[8]。這些數據都為患者長期用藥提供了參考。
五、結語
在人體這個龐大的生態系統中，我們癌細胞曾經與正常細胞無異，同樣肩負著守護身體的職責。可是如今，我們儼然成為了人體健康的破壞者。人類科學家不斷發明新武器來對抗我們，我們也在不斷地變化，相信有一天癌細胞能夠和癌癥患者長期地和平共存！
參考文獻
1、黃浩祺,劉志華,陳潔,趙盼盼,張科平,崔倩,林丹義,許潔. 非小細胞肺癌ALK基因FISH檢測出現不典型信號的處理方法. 臨床與實驗病理學雜志,2022,38(10):1262-1263.
2、李治中（菠蘿）. 深呼吸. 北京：清華大學出版社.
3、中華醫學會腫瘤學分會,中華醫學會雜志社. 中華醫學會肺癌臨床診療指南（2023版）. 中華醫學雜志,2023,103(27):2037-2074.
4、中國醫師協會腫瘤醫師分會,中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 肺癌腦轉移中國治療指南(2021年版). 中華腫瘤雜志,2021,43(3):269-281.
5、Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34:123-129.
6、Eichler AF, Chung E, Kodack DP, et al.The biology of brain metastases—translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 8(6): 344–356.
7、NMPA報道. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240617161727184.html
8、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.
9、腫瘤學概論（第2版）. 北京：人民衛生出版社.
