胡曼智造與您分享細胞間的交流“信使”——細胞因子
摘要：細胞因子檢測的未來必將是一片紅海，這些臨床應(yīng)用你應(yīng)該了解。
前言：
在我們的身體里，有一個神秘而強大的系統(tǒng)，它時刻保護著我們免受外界病原體的侵害。這個系統(tǒng)就是我們的免疫系統(tǒng)，它由眾多免疫細胞組成，像一支訓練有素的軍隊，時刻準備著抵御外敵。而在這支軍隊中，有一種神秘的力量在默默地發(fā)揮著作用，它就是細胞因子。
細胞因子概述
細胞因子由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質(zhì)，相當于人體內(nèi)各類細胞間相互交流的“信使”。
其具有多種生物學功能， 如調(diào)節(jié)細胞生長、分化成熟、功能維持、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長等。
細胞因子的檢測目前廣泛應(yīng)用于感染、腎臟疾病、自身免疫性疾病、腫瘤及惡性血液病等疾病中，對于疾病的診斷、治療時機判斷、用藥指導、療效監(jiān)測以及預(yù)警細胞因子風暴風險、提高患者治療有效率等方面具有重要的臨床意義。
細胞因子的分類及主要功能
根據(jù)細胞因子的主要功能，可分為以下幾類：白細胞介素（ILs）、集落刺激因子（CSFs）、干擾素（IFNs）、腫瘤壞死因子（TNFs）、生長因子（GFs）、趨化因子（CK）。
其中既存在促炎因子，又存在抗炎因子。促炎因子通常調(diào)節(jié)免疫細胞的生長、活化、分化以及歸巢至感染部位，旨在控制并根除細胞內(nèi)病原體（包括病毒）；抗炎細胞因子是一系列控制促炎細胞因子反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)分子。
在感染的發(fā)展過程中，貫穿著促炎因子與抗炎因子的相互作用，對感染的發(fā)展方向與結(jié)局產(chǎn)生深遠的影響。
細胞因子的臨床應(yīng)用價值
1、診斷早期感染，利于病情監(jiān)控
窗口期縮短，助力早期診斷的實現(xiàn)，為治療贏得寶貴時間；半衰期短暫，便于及時監(jiān)測藥效，確保治療的有效性與安全性；與PCT、CRP形成互補，提升診斷的準確性，為精準治療提供有力支撐。
注：在2017年發(fā)布的《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》中，已把IL-6作為感染相關(guān)的生物標志物之一。
2、有助于判斷感染的類別
一項研究顯示：IL-6、IL-10同時升高大于10倍，提示G-菌感染；IL-6升高2倍，IL-10升高倍增數(shù)小于10倍，提示G+菌感染；根據(jù)細胞因子譜類鑒別革蘭氏菌指導抗生素使用治療的有效率與廣譜覆蓋組接近，高達85%，而經(jīng)驗治療組的治療有效率僅60%。
3、預(yù)警細胞因子風暴
新冠期間，許多重癥患者由于IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等細胞因子的大量失控釋放，引起細胞因子風暴，導致患者出現(xiàn)凝血風暴，出現(xiàn)血栓、心梗和肺栓塞，導致呼吸衰竭、器官衰竭甚至死亡。
雖然目前IL-6為大家的重點關(guān)注細胞因子，但不應(yīng)是唯一。細胞因子是一個巨大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，彼此互相協(xié)調(diào)，處于不斷的動態(tài)變化中，隨病程變化而變化。
因此，建議具有細胞因子風暴風險的患者，在入院及住院過程中，應(yīng)進行細胞因子的聯(lián)合檢測。
4、評估機體炎癥和免疫狀態(tài)
重癥患者可能存在三種炎癥/免疫狀態(tài)：SIRS（全身性炎癥反應(yīng)綜合癥）、CARS（拮抗性炎癥反應(yīng)綜合癥）、MARS（混合性拮抗反應(yīng)綜合癥）。
當感染或其他原因?qū)е聶C體炎癥反應(yīng)失衡時，若大量促炎性因子如 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、IFN-α 及 TNF-α 水平大幅升高，有發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征-SIRS 風險，此時機體炎癥反應(yīng)強烈，建議進行抗炎治療為主；若內(nèi)源性抗炎反應(yīng)過強，IL-4、IL-10 等抗炎因子大幅升高，則提示 CARS風險，此時機體的免疫功能比較弱，建議免疫增強治療；若機體促炎因子和抗炎因子均大幅升高，則提示機體為混合性拮抗反應(yīng)綜合征，提示機體炎癥反應(yīng)強烈同時免疫功能低下，建議進行抗炎聯(lián)合免疫增強治療。
5、細胞因子與腫瘤
細胞因子是腫瘤微環(huán)境（TME）中信號傳遞的關(guān)鍵蛋白，具有多效性。在抗腫瘤方面，干擾素和TGF-β能夠直接抑制腫瘤細胞生長，IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-15等會增強淋巴細胞或骨髓細胞的細胞毒活性，進而抑制細胞生長；在促腫瘤方面，TGF-β、TNF、IL-1β、CXCL12等促進腫瘤細胞存活及增殖，TNF、IL-6等可以引起細胞因子調(diào)節(jié)作用紊亂、促進腫瘤炎癥的發(fā)生，IL-10、IL-4、TGF-β等發(fā)生免疫抑制，TNF、IL-6和各種趨化因子還能促進血管生成。
有研究證實：IL-6、IL-10、IL-12輕度升高，且IL-2、TNF-α、IFN-γ 顯著降低，提示可能有早期腫瘤微環(huán)境進展。預(yù)警 PD-1治療/CAR-T療法不良反應(yīng)細胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生。
6、細胞因子與自身免疫
噬血細胞綜合癥（HLH）：HLH可能由自身免疫性疾病或惡性腫瘤導致的持續(xù)性抗原刺激引起，死亡率高。IL-2R是診斷標準之一（來自于《噬血細胞綜合征診治中國專家共識》）。此外，IFN-γ、IL-10、IL-6的輕度升高也可以區(qū)分HLH和感染，有助于HLH患者的治療 。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：SLE作為一種慢性自身免疫性疾病，會影響多個器官系統(tǒng)，包括但不限于皮膚、關(guān)節(jié)和腎臟。活動性SLE患者的細胞因子，包括IL-8、IL-18、IL-6、IFN-α，顯著高于非活動性SLE患者。尤其是IL-6、IL-8，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)C3、C4、Anti-dsDNA更優(yōu)異的靈敏度和特異性。
過敏性紫癜（HSP）：大量研究顯示，HSP患者炎癥細胞因子失調(diào)，以IL-6、IL-8、TNF-α為主。當IL-6的截斷值設(shè)置為7 pg/mL時，靈敏度和特異性可以達到78.0%和80.5%。而IL-8的變化會更大，是健康人基線水平的2-10倍。
7、細胞因子與哮喘、過敏性疾病及肺部疾病
一般情況，兒童的哮喘、過敏性鼻炎等過敏性疾病主要以體液免疫主要介導（IgE介導的I型過敏），IL-4和IL-5可促進IgE抗體分泌，加重過敏性疾病，監(jiān)測IL-4和其他促炎因子水平，可評估病情和藥效。
另外，促炎性細胞因子IL-6、IL-8、TNF-α等可促進慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺炎等氣道炎癥的進展，評估細胞因子水平變化，可評估上述疾病的病情進展和藥效監(jiān)測。
8、細胞因子與生殖醫(yī)學
有研究證明，不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者多有Th1型細胞因子明顯上升，Th2型細胞因子下降。也有文獻報道，IL-22濃度的顯著增高，可能與不明原因復發(fā)性流產(chǎn)具有一定相關(guān)性。
細胞因子試劑的主流檢測方法優(yōu)缺點
1、化學發(fā)光法
優(yōu)點：該方法技術(shù)成熟穩(wěn)定、靈敏度高、線性范圍寬，能夠?qū)崿F(xiàn)短時間內(nèi)高效完成單項檢測。
缺點：無法進行多項目聯(lián)檢，且樣本需求量較大，這使得它在應(yīng)對大樣本量測試時顯得力不從心。
2、流式熒光法
優(yōu)點：流式熒光法作為一種較新的檢測方法，其少樣本量實現(xiàn)多項目聯(lián)檢的優(yōu)勢脫穎而出，尤其在大樣本量測試中，節(jié)省了時間和成本。
缺點：在靈敏度方面可能不如發(fā)光平臺，且在多聯(lián)檢過程中可能引入的干擾問題也較難解決，這在一定程度上影響了其檢測的準確性。
3、酶聯(lián)免疫法
優(yōu)點：該方法成熟穩(wěn)定，靈敏度高，穩(wěn)定性好。
缺點：反應(yīng)時間相對較長，線性區(qū)間偏窄，檢測效率較低，因此更多應(yīng)用于科研領(lǐng)域。
細胞因子試劑上市情況與現(xiàn)狀分享
1、國內(nèi)熱度高于國外
通過調(diào)查我們發(fā)現(xiàn)，對于細胞因子項目，除了IL-6，國外的廠家比較推崇，其余的項目幾乎沒有廠家在中國甚至CE拿證。目前只有西門子在中國拿了關(guān)于IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α共6個項目的注冊證，算是進軍中國市場較早的細胞因子項目的公司。
而對于細胞因子組合項目的聯(lián)檢，似乎更是中國所獨具的特色項目，我們很難在其他國家找到類似的打包檢測。
從實際的臨床角度看，目前新冠和膿毒血癥證實了IL-6檢測存在的意義，噬血細胞綜合征明確了IL-2R檢測的價值，但是對于其他細胞因子檢測，雖然大家都在鼓吹各個指標的臨床意義有多大，但并沒有更多公認的專家共識來予以說明。只能說市場前景是有的，但是需要更多的臨床實踐來確認。
目前國內(nèi)細胞因子檢測主要就是兩個派系，如熱景生物這種磁微粒發(fā)光平臺，目前已拿到了13個指標的注冊證，分別是TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-22；還有我們胡曼智造這種流式熒光平臺，目前一般都是12項目聯(lián)合檢測，分別是TNF-α、IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17。
2、雖然每個項目都有國際標準品，但各廠家檢測情況并不統(tǒng)一
由于缺少國外試劑的參與，所以除了IL-6，其他項目似乎很難保持測試結(jié)果的一致性。雖然每個項目幾乎都有國際標準品，但是從臨床測試的數(shù)據(jù)來看，各個廠家測試結(jié)果偏離比較嚴重，很難評判到底哪個廠家測試值更準確，推斷可能是各個廠家溯源鏈都進行的不是特別嚴苛。
我們知道，大部分細胞因子在常溫放置是不可能穩(wěn)定保存的，所以一般校準品都采用凍干的形式，可能是由于凍干過程中的損耗，或是流式平臺這種復合質(zhì)控的干擾，亦或是國際標準品稀釋過程中引入的基質(zhì)效應(yīng)等原因，讓試劑檢測結(jié)果很難統(tǒng)一，臨床判斷產(chǎn)生困惑。
細胞因子檢測試劑市場前景
雖然我們提到了，鑒于各個細胞因子組成了細胞間相互溝通和制約的一個復雜的網(wǎng)絡(luò)，目前很多指標尚無疾病特異性指導，并且廠家之間的測試結(jié)果難以統(tǒng)一的問題，但是反過來思考，這對試劑廠家而言卻又是一個巨大的先機。為什么這么說？
首先，檢測指標指征的寬泛性，意味著細胞因子項目可以在各個科室進行檢測，體量較大；再者，該檢測領(lǐng)域尚無特別多的廠家進入，與常規(guī)檢測項目相比，同質(zhì)化不嚴重，市場前景比較開闊；并且，廠家測試結(jié)果的差異性，勢必導致該領(lǐng)域標桿企業(yè)的出現(xiàn)，因此許多企業(yè)可以通過該產(chǎn)品樹立自己的品牌形象；相信隨著各領(lǐng)域?qū)＜夜沧R的進一步落實，以及以流式熒光、單分子檢測為代表的新興技術(shù)的逐步成熟，細胞因子檢測必將是一片紅海。
今天的分享就到這里，希望對您有所啟發(fā)。（想了解更多關(guān)于細胞因子檢測試劑的信息，請搜索“胡曼智造”官方網(wǎng)站點擊進行查詢）
關(guān)于胡曼智造
北京胡曼智造科技有限責任公司是一家集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新公司，公司憑借多年的材料學、體外診斷技術(shù)和市場營銷經(jīng)驗的積累，基于多重流式熒光技術(shù)這一核心，致力于為臨床客戶提供全自動、高通量、極具競爭優(yōu)勢的全自動多重流式熒光檢測平臺及配套試劑，構(gòu)建了超高速免疫診斷“新生態(tài)”，聚焦于重大免疫疾病、疑難雜癥及罕見病的診斷，同時積極拓展體外診斷領(lǐng)域的新興藍海市場。
